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以PD-(L)1双抗为代表的新一代IO,正蓄势开启免疫治疗的全新时代。
撰文 | 大眼怪
近期,三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707以60.5亿美元高价授权辉瑞,点燃市场热情,股价一个月内翻倍;中国生物制药在第46届高盛全球医疗健康年会释放BD信号,当日股价飙升19%;集团发布公告称正就三项潜在交易进行磋商,涉及公司的创新药产品,股价当日大涨,随后几日内持续走高。
今年1月至5月,国内创新药企对外授权交易总金额已达455亿美元,超过2024年上半年的交易总额。国产创新药正在掀起新一波BD交易浪潮,谁会是下一个孕育超级BD交易的黄金赛道?
MNC砸重金购买国产PD-(L)1双抗
2014年,帕博利珠单抗(K药)与纳武利尤单抗(O药)相继上市,肿瘤免疫治疗正式迈入PD-(L)1单抗时代。凭借卓越的临床效果,K药在2023年和2024年分别创下250亿美元与295亿美元的全球销售额,连续登顶全球药王宝座。
2024年,康方生物的PD-1/VEGF双抗——依沃西单抗在国内进行了与K药的头对头III期临床研究,引发市场关注。
而对比海外研发历程,默克曾寄予厚望的PD-L1/TGF-β双抗M7824,在2021年遭遇肺癌III期、胆管癌II期等四项临床失败后,海外药企对PD-(L)1双抗的开发意愿曾一度比较低,至今未推出重磅产品。
相比之下,中国企业较早布局PD-(L)1双抗,并且目前全球两款已商业化的PD-(L)1双抗——康方卡度尼利单抗(PD-1/CTLA-4)和依沃西单抗(PD-1/VEGF)均来自中国。在PD-(L)1/VEGF这一赛道的全球竞争中,中国资产走在了前面。
K药核心化合物专利将于2028年到期,届时生物类似药将大规模涌入。面对有一定希望的PD-(L)1双抗,MNC很难不去布局,所以出现了默沙东、辉瑞等跨国药企以创纪录交易抢购中国PD-(L)1/VEGF双抗的现象:
2024年11月,默沙东以33亿美元的总金额收购礼新医药的LM-299,是为了构建“后K药时代”的免疫治疗矩阵。
2025年5月,辉瑞押注三生制药的SSGJ-707,目前SSGJ-707已经开展头对头K药的III期临床。本次交易总额高达60.5亿美元,其中首付款达12.5亿美元,刷新了中国创新药对外授权的首付款纪录。
2025年6月,BMS以潜在最高金额111亿美元从BioNTech接手普米斯的PD-L1/VEGF双抗(BNT327),补强其在免疫肿瘤治疗领域的布局,并应对O药市场份额被侵蚀的潜在风险。
图片来源:开源证券
从OS谜题到联合疗法新范式
在头对头K药的III期临床研究中,依沃西单抗虽然在无进展生存期(PFS)上表现突出,但在中期分析衡量长期获益的关键指标总生存期(OS)上,未达到预设的统计学显著性阈值(HR=0.777,死亡风险降低22.3%,α=0.0001未达标)。
K药在多数一线试验中(如KEYNOTE-024、KEYNOTE-189)的OS风险降幅通常超过30%。市场对拥有“免疫检查点阻断+抗血管生成”双重协同机制的依沃西单抗抱有更高期待,但其OS改善幅度仍与市场期待的“颠覆性疗效”存在差距。
面对PFS获益但OS潜力尚需进一步释放的现实,跨国药企绝不会忽视这一关键终点,后续研发重点必将围绕如何提升OS获益展开。
探索突破OS瓶颈的策略中,“IO+ADC”的联合疗法成为重要策略之一。从机制上看,ADC药物通过抗体靶向肿瘤细胞释放细胞毒载荷,诱导免疫原性细胞死亡时释放肿瘤抗原及危险信号分子,能激活树突状细胞强化抗原呈递,形成“原位疫苗”效应;而PD-(L)1/VEGF双抗则同步解除肿瘤微环境双重抑制,既阻断PD-L1介导的T细胞耗竭,又通过抑制VEGF重塑肿瘤血管、增强免疫细胞浸润。这种协同模式可促进效应T细胞活化与记忆T细胞扩增,理论上能通过延长免疫应答的“拖尾效应”为OS提升创造条件。
BioNTech目前已启动PD-L1/VEGF双抗BNT325(源自普米斯)与多款ADC药物(包括TROP2 ADC、B7H3 ADC和HER2 ADC)的联合临床研究,覆盖三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等适应证,未来还可能探索与HER3 ADC的联用。
BMS早在2023年就引进了百利天恒EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1的海外权益,此次引进PD-(L)1/VEGF双抗BNT327,为其构建“IO+ADC”联合疗法的战略版图奠定了坚实基础。
辉瑞同样在押注“IO+ADC”组合。2025年2月,辉瑞与康方生物达成临床合作,计划将依沃西单抗与其自身管线中的ADC药物进行联合研究,探索在卵巢癌、胃癌等实体瘤中的疗效。
而在斥资60.5亿美元引进三生制药的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707之后,辉瑞CEO Albert Bourla在2025年高盛会议上明确提出“ADC与PD-1药物联用疗效远优于单药”。可以预见,PD-1/VEGF双抗的加入,将与辉瑞丰富的ADC管线形成强大的“组合拳”。
PD-(L)1双抗领域,开启肿瘤免疫治疗全新时代
肿瘤免疫治疗领域在过去的十年中因PD-(L)1单抗的出现而经历巨大变革,然而随着临床应用的深入,其局限性日益凸显,如耐药性、对冷肿瘤疗效不佳、毒性控制等问题。
PD-(L)1双抗或融合蛋白通过同时靶向PD-(L)1与其他免疫调节通路(如4-1BB、VEGF、CTLA-4等),实现协同增效与与精准调控,有望成为肿瘤免疫治疗的下一代发展方向。
据统计,国内已有几十款PD-(L)1双抗进入临床。除了PD-(L)1/VEGF双抗,还有PD-1/CTLA-4双抗、PD-L1/4-1BB双抗、PD-1/IL-2双抗、PD-1/TIGIT双抗、PD-(L)1/TGF-β双抗等在研管线。
PD-L1/4-1BB双抗:精准激活,安全性破局
单靶点4-1BB激动剂因肝毒性和系统性炎症反应等严重副作用难以成药。PD-L1/4-1BB双抗则通过分子设计使4-1BB的激活严格依赖于PD-L1的结合,从而将T细胞激活效应精准限制在PD-L1高表达的肿瘤微环境内,显著降低了传统4-1BB激动剂常见的系统性毒性风险。
维立志博的LBL-024是一种PD-L1与4-1BB双靶向双特异性抗体,为全球首款已处于单臂关键性临床阶段的靶向共刺激受体4-1BB的分子。LBL-024联合依托泊苷/铂类化疗一线治疗肺外神经内分泌癌(EP-NEC)的Ib/II期临床数据(2025 ASCO)十分亮眼。
LBL-024在所有剂量水平下ORR达75.0%,DCR达92.3%;优化剂量组(15mg/kg)ORR达83.3%,DCR达100%。这一疗效显著优于历史数据中单纯化疗的ORR(30%-55%)。安全性方面,联合化疗耐受性良好,未报告剂量限制性毒性,治疗相关不良事件以1-2级为主,验证了其“条件激活”设计的安全性优势。
肺外神经内分泌癌是一种罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。对于晚期患者,依托泊苷联合铂类化疗是公认的一线治疗方案,但其ORR不高。目前,该疾病缺乏有效的二线及后线治疗方案,存在高度未满足的临床需求。
PD-1/CTLA-4双抗:协同阻断,增效控毒
传统PD-1与CTLA-4单抗联用虽能提升疗效(如黑色素瘤一线治疗),但严重毒性发生率较高,限制了临床应用。PD-1/CTLA-4双抗通过空间重分布效应,将CTLA-4阻断活性集中于PD-1高表达的肿瘤微环境,减少外周T细胞的非特异性激活,从而降低免疫相关毒性。
康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合索凡替尼和化疗一线治疗局部晚期或转移性胰腺癌的数据显示(2025 ASCO),ORR为68.8%,DCR为100%,中位PFS 8.25个月,中位OS 11.14个月。常见治疗相关不良事件为血液学毒性和高血压。
PD-1/TIGIT双抗:破局单抗困境的新路径
TIGIT是新兴的免疫检查点,在T细胞和NK细胞表面表达。尽管临床前研究显示TIGIT阻断可增强抗肿瘤免疫,但单抗研发却屡遭挫折。罗氏tiragolumab(抗TIGIT单抗)联合PD-L1单抗的III期临床研究在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中接连失败,默沙东也暂停了多项TIGIT单抗研究。单抗联用的困境促使企业转向双抗开发。
泽璟制药的PD-1/TIGIT双抗ZG005同时阻断PD-1和TIGIT,促进T细胞和NK细胞活化,协同增强免疫杀伤。其I/II期临床(2025 ASCO)显示,在未接受过免疫治疗的二线及以上宫颈癌患者中,20mg/kg剂量组的ORR为40.9%,DCR为68.2%,中位PFS已超过11个月,安全耐受性良好。
全球范围内,PD-1/TIGIT双抗研发竞争格局尚不拥挤,目前仅有8款在研药物,其中中国企业的代表包括信达IBI321和泽璟ZG005,阿斯利康的rilvegostomig进展最快。
PD-1/IL-2双抗:破解耐药与冷肿瘤困局
信达生物的IBI363是一款PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白,同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。其IL-2臂通过结构工程改造,保留了与IL-2Rα的高亲和力,同时降低了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力,以此降低毒性。而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。这一差异性策略使得IBI363在PD-1耐药和转移模型中也表现出突出的抑瘤效力。
在2025年ASCO大会上,信达生物公布了IBI363治疗免疫经治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的I期研究数据,展现出突破性疗效。在鳞状NSCLC患者中,3mg/kg剂量组显示ORR 36.7%,DCR 90.0%,中位PFS 9.3个月。
值得关注的是,在KEYNOTE-407研究中,帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的中位PFS为8.0个月。而IBI363针对的是免疫治疗失败的难治性人群,在此背景下其研究数据尤为亮眼。
在PD-1几乎无效的结直肠癌患者中,IBI363单药治疗即显示出突破性潜力,中位OS达16.1个月,显著优于标准治疗(6.4-9.3个月);联合贝伐珠单抗的cORR为15.1%,DCR为61.6%,PFS达4.7个月。
PD-1/TGF-β双抗:重塑冷肿瘤微环境
TGF-β在肿瘤微环境中扮演双重角色,一方面抑制T细胞和NK细胞功能,另一方面促进肿瘤相关成纤维细胞活化和细胞外基质沉积,形成物理屏障阻碍T细胞浸润。在胰腺癌等冷肿瘤中,TGF-β信号过度激活是免疫抵抗的关键因素。PD-(L)1/TGF-β双抗通过同时阻断免疫检查点和抑制TGF-β信号,重塑胰腺癌等冷肿瘤的免疫抑制微环境。
正大天晴的PD-1/TGF-β双功能融合蛋白TQB2868主要针对免疫冷肿瘤胰腺癌。其联合安罗替尼与化疗一线治疗转移性胰腺癌的II期数据显示,ORR高达63.9%,DCR达100%,6个月PFS率达86%,中位OS预期有望突破1年,安全耐受性好。
TQB2868的研发进度在全球PD-1/TGF-β双功能融合蛋白中排名靠前,其联合方案有望成为首个在胰腺癌一线治疗中取得成功的免疫疗法。这也为其他富含基质的“冷肿瘤”(如胆管癌、某些亚型卵巢癌)提供了新的治疗思路。
ASCO 2025会议上披露数据的第二代IO/图片来源:东吴证券
国内PD-(L)1双抗赛道,在PD-1/IL-2、PD-1/IL-15、PD-1/TGF-β等多个靶点处于全球第一梯队,并布局了PD-1/IL-15/TIGIT这类多特异性抗体。同时,针对免疫耐药、冷肿瘤、毒性控制等难题,中国双抗通过分子设计创新(如条件激活、偏向性细胞因子)实现突破。随着临床数据的持续读出,预计将有更多中国企业的PD-(L)1双抗创新药实现海外授权。
结语
普米斯、礼新、三生制药等企业的双抗资产以高额授权交易获得跨国药企争相引进。这些标志性事件,不仅彰显了中国双抗的全球竞争力,更凸显了跨国巨头对下一代免疫治疗赛道的战略重视。
中国创新药的出海航道已豁然开朗:以PD-(L)1双抗为代表的新一代IO,正蓄势开启肿瘤免疫治疗的全新时代。
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本文来源:药创新
责任编辑:Sheep
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